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SERMs - Clomifeno, Raloxifeno e Tamoxifeno

 

  • SERMs

Marcelo Calazans

Elaborado em 26/08/2016

 

RUSSI, MC. SERMs: clomifeno, raloxifeno e tamoxifeno. Matérias Musculação, São paulo, ago. 2016.

 

SUMÁRIO

 

 

Introdução

 

SERMs é a sigla em inglês para "moduladores seletivos do receptor de estrogênio", que é uma classe que conta com várias substâncias que possuem atividade seletiva nos receptores de estrogênio espalhados pelo corpo, e que se ligam ao receptor estrogênico com ações agonistas e antagonistas em tecidos específicos, e como resultante, estas moléculas apresentam efeitos estrogênicos e antiestrogênicos em vários órgãos e tecidos do corpo[2].

 

São várias essas substâncias, e abaixo temos uma figura ilustrativa com algumas delas:

 

A importância do valor biológico das proteínas Referência da imagem [2]

 

Algumas delas são bem conhecidas do público envolvido com o culturismo, como é o caso do Tamoxifeno, Clomifeno e Raloxifeno.

 

Aqui nesta matéria nós vamos nos concentrar mais no Tamoxifeno, Clomifeno e Raloxifeno.

 

Devemos entender que tudo gira em torno do estrogênio, e como já dito acima, eles possuem efeitos estrogênicos e antiestrogênicos em vários tecidos do corpo. Nos tecidos em que eles tem ação estrogênica, eles se ligam ao receptor agindo naquele tecido de forma semelhante ao próprio estrogênio, e nos tecidos em que eles tem a sua ação antiestrogênica, eles se ligam ao receptor daquele tecido sem ativa-lo, impedindo assim que o próprio estrogênio se ligue ao receptor daquele tecido, deixando de certa forma aquele tecido imune à ação do estrogênio[1,2].

 

No mundo da musculação e culturismo, a ação que é mais utilizada dos SERMs é a ação antiestrogênica, que acaba tendo sua finalidade na tentativa de recuperação do eixo HPTA em uma TPC (terapia pós ciclo), no auxílio para se tentar evitar uma ginecomastia causada por uma ação estrogênica e como coadjuvante em alguns casos para minimizar colaterais já conhecidos do estrogênio, como retenção hídrica e acúmulo de gordura[1], sendo que no caso da retenção hídrica e acúmulo de gordura, o mais comumente utilizado seriam os inibidores de aromatase, que tem uma forma de ação diferente dos antiestrogênicos, que agem por inibição da aromatase diminuindo assim as concentração de estrogênio no corpo.

 

Para um melhor entendimento sobre o uso dos SERMs, seria conveniente que o nosso leitor também acompanhasse duas matérias anteriores nossas aqui do site, sobre a TPC (terapia pós-ciclo) e a ginecomastia, que são relativas às aplicações dos SERMs, e que explicam detalhes importantes que podem facilitar o entendimento das informações que virão a seguir aqui nesta postagem de agora.

 

Vamos coloca-las abaixo:

 

Manual da TPC Masculina

 

Manual da TPC Masculina

 

Os riscos da Ginecomastia causada por Esteroides Anabolizantes

 

Ginecomastia causada por Esteroides Anabolizantes

 

Vamos dar continuidade explicando mais detalhadamente o Citrato de Tamoxifeno, Citrato de Clomifeno e Cloridrato de Raloxifeno.

 

Seta para Cima

 

Citrato de Tamoxifeno

 

O Citrato de Tamoxifeno foi sintetizado em 1962 pela ICI[1].

 

Não muito tempo depois ele foi disponibilizado comercialmente nos Estados Unidos, mas foi inicialmente utilizado para tratar certas formas de infertilidade feminina, o que hoje é bem mais comum de se tratar com o Citrato de Clomifeno e não com o Tamoxifeno.

 

Em 1971, foram realizados os primeiros ensaios clínicos avaliando a eficácia do Citrato de Tamoxifeno em pacientes com câncer de mama[4].

 

Observando então a relação entre o estrogênio e o câncer de mama e o sucesso dos primeiros ensaios, a ICI em 1977, conseguiria finalmente a aprovação da FDA para este uso[2], e ele seria vendido em muitos países sob a marca Novaldex.

 

A sua ação antiestrogênica faz sentido de ser utilizada de duas formas muito comuns no mundo do culturismo e musculação.

 

Na primeira, que faz uso do seu potente efeito antiestrogênico no tecido mamário, o Citrato de Tamoxifeno é utilizado para prevenir e tentar amenizar os comuns efeitos de ginecomastia causada pelo estrogênio, que podem acontecer com usuários de esteroides anabolizantes[1].

 

Já em uma segunda função, ele hoje é muito utilizado em rotinas de TPC (terapia pós ciclo), pois o Citrato de Tamoxifeno com sua ação antiestrogênica, se liga bloqueando os receptores de rstrogênio (RE) no hipotálamo, fazendo com que o hipotálamo volte a produzir novamente em níveis normais o GnRH, inibindo assim o feedback negativo do estrógeno, que ocorre principalmente no hipotálamo[3], e isso faz do Tamoxifeno um bom aliado pós-ciclo para se tentar reverter a inibição da produção natural de testosterona no homem que pode ter ficado prejudicada após o uso de esteroides anabolizantes[1].

 

Os efeitos colaterais mais comuns com o Citrato de Tamoxifeno incluem ondas de calor, dor de estômago, dor de cabeça, tonturas, diminuição de plaquetas ou leucócitos e distúrbios visuais assim como acontece com o Clomifeno[1].

 

De todos os colaterais do Citrato de Tamoxifeno, talvez o mais alarmante e que pode levar a sérias complicações é a trombose venosa profunda e a embolia pulmonar[1].

 

No Brasil o Citrato de Tamoxifeno é comercializado com o nome de Novaldex.

 

Seta para Cima

 

Citrato de Clomifeno

 

O Citrato de Clomifeno foi sintetizado em 1956, por Frank Palopoli e colaboradores[1].

 

Nos anos seguintes, o seu espectro de ação foi primeiramente estudado em animais[5], e posteriormente, foi utilizado em estudos clínicos para indução de ovulação em mulheres, e foi então submetido à FDA, na qual seria aprovado em 1967, quando se tornou disponível para prescrição e comercialização nos Estados Unidos.

 

Citrato de Clomifeno, ou como é mais conhecido no Brasil, Clomid, ganhou enorme aceitação no mundo do culturismo no Brasil no início dos anos 2000, e foi por muito tempo a droga preferira para uso de TPC (terapia pós ciclo).

 

O Citrato de Clomifeno, também tem em sua ação antiestrogênica a sua função dentro do culturismo e musculação, e o aproveitamento de sua ação antiestrogênica, está baseado no fato que ele se liga bloqueando os receptores de estrogênio (RE) no hipotálamo, fazendo com que o hipotálamo volte a produzir novamente em níveis normais o GnRH[3].

 

Isto resulta em um aumento da secreção das gonadotrofinas hipofisárias (FSH e LH)[6] por inibição do feedback negativo do estrógeno, que ocorre principalmente no hipotálamo[3], e isso faz do Clomifeno um bom aliado pós-ciclo para se tentar reverter a inibição da produção natural de testosterona no homem que pode ter ficado prejudicada após o uso de esteroides anabolizantes[1], esse foi o fato que contribuiu para a sua inicial identificação do público no início dos anos de 2000 para tratamento e protocolos de TPC.

 

Algumas pessoas também comentam sobre o uso aproveitando sua ação antiestrogênica para a prevenção de outras coisas no culturismo, como evitar possíveis ginecomastia causadas por aumento de estrogênio devido a sua ação antiestrogênica, mas nem de longe a sua popularidade para essa função se compara a do Tamoxifeno, apesar de que tecnicamente isso também seria possível[1].

 

Os efeitos colaterais mais comuns relatados com o Clomifeno são os problemas visuais e depressão.

 

Alguns pacientes usando o Citrato de Clomifeno observaram distúrbios visuais como manchas ou flashes.

 

Estes sintomas visuais ocorrem mais frequentemente em doses mais elevadas ou em terapias com uma duração maior, e geralmente desaparecem dentro de alguns dias ou semanas após o uso[1].

 

Apesar de algumas pessoas exagerarem no empírico e afirmarem que os problemas visuais causados pelo Clomifeno são todos irreversíveis, fontes apontam relatos de que ao primeiro sinal de problemas visuais a descontinuação do tratamento leva a uma rápida melhora dos sintomas[1], e que problemas irreversíveis, apenas foram apontados nos casos em que mesmo com o aparecimento dos sintomas colaterais visuais, a terapia foi continuada[7].

 

No Brasil o Citrato de Clomifeno é comercializado com o nome de Clomid, Serophene e Indux.

 

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Cloridrato de Raloxifeno

 

Cloridrato de Raloxifeno é considerado uma segunda geração de SERMs, e foi desenvolvido pela Eli Lilly & Company, e aprovado pela FDA para a venda dos Estados Unidos em 1997[1].

 

Seu primeiro uso indicado foi para o tratamento da osteoporose, devido à sua capacidade de aumentar a densidade óssea por ter afinidade estrogênica no tecido ósseo, tendo assim então uma ação esperada nesse tecido semelhante a do estrogênio, contribuindo para o aumento da massa óssea[1].

 

Em 2007, a FDA expandiu os usos indicados para a droga para incluir a redução do risco de câncer de mama, e isso pelo fato do Raloxifeno ter ação antiestrogênica no tecido mamário semelhante a ação do Tamoxifeno.

 

Com relação ao Tamoxifeno e o Raloxifeno no combate a ginecomastia, um estudo com a ginecomastia puberal coloca o Raloxifeno bem mais potente no combate a ginecomastia do que o Tamoxifeno, e inclusive sendo citado como possível alternativa para tratamento de ginecomastia não cirúrgica[8].

 

O Raloxifeno no mundo do culturismo, também é usado na tentativa de recuperação da produção natural de Testosterona em protocolos de TPC (terapia pós-ciclo).

 

Um estudo[9] conduzido em homens mais velhos com Raloxifeno na tentativa de aumentar a produção de Testosterona, no qual foram diariamente administradas doses de 120 mg, foi capaz de aumentar a testosterona biodisponível em cerca de 20%.

 

Portanto, imagina-se que o Raloxifeno possa também passar pelos mesmo processo antiestrogênico que passa o Tamoxifeno e o Clomifeno, na ligação bloqueando os receptores de estrogênio (RE) no hipotálamo, fazendo com que o hipotálamo possa voltar a produzir novamente em níveis normais o GnRH, inibindo assim o feedback negativo do estrógeno, que ocorre principalmente no hipotálamo[3], o que faria com que o Raloxifeno pudesse ser usado também com sucesso em rotinas de TPC (terapia pós-ciclo), na tentativa de recuperar a produção endógena de Testosterona prejudicada pelo uso de esteroides anabolizantes.

 

Dentre os colaterais das substâncias citadas aqui, talvez o Raloxifeno seja o mais inconveniente, pois a FDA exige que o seguinte aviso deve estar presente nas prescrições para o Raloxifeno: "Aviso: Maior risco de tromboembolismo venoso e morte por acidente vascular cerebral"[1].

 

Os efeitos colaterais mais comuns associados com o uso de Cloridrato de Raloxifeno incluem, dor de cabeça, mal-estar, fraqueza, cãibras, edema, sudorese, depressão, ganho de peso e distúrbios gastrintestinais tais como náuseas, vômitos, indigestão e diarreia[1].

 

Os efeitos colaterais menos comuns incluem dor no peito, tromboflebite (inflamação da veia associada com coágulo de sangue) e distúrbios visuais como o Clomifeno[1].

 

No Brasil o Cloridrato de Raloxifeno é comercializado com o nome de Evista.

 

Seta para Cima

 

Considerações do autor sobre os colaterais

 

Sabemos que todas as medicações possuem seus efeitos esperados e os seus efeitos não esperados, e os efeitos não esperados são na verdade os colaterais, e neste caso não há maneiras de dissociar esses dois efeitos.

 

Portanto o uso de SERMs deve ser avaliado com relação ao seu risco benefícios em todas as situações.

 

Todos os três SERMs citados acima tem seu potencial de efeitos colaterais na parte visual, como mostram as referências que foram usadas para escrever essa matéria, e desses três o mais prejudicial neste aspecto é sem dúvida o Clomifeno, mas ao contrário do que chegaram a dizer algumas pessoas, que simplesmente fizeram um "linchamento" público do Clomifeno mais recentemente, afirmando até que todos esses colaterais seriam irreversíveis, este fato foi contestado e desfeito aqui pelas referências que usamos para escrever, que mostram e afirmam que o problema pode ser resolvido se o uso for descontinuado, e em raros casos em que a terapia não foi descontinuada, os casos se tornaram irreversíveis[1,7].

 

Além do mais esse "linchamento" feito com o Clomifeno, incentiva as pessoas procurarem o uso do Tamoxifeno e do Raloxifeno em uma TPC, que possuem um colateral muito grave, que é o tromboembolismo venoso que pode levar a uma trombose venosa profunda e a embolia pulmonar. É fortemente alertado pela FDA nos USA o risco de morte por acidente vascular cerebral em usuários de Raloxifeno[1].

 

Só deixando registrado que o Clomifeno também oferece risco de tromboembolismo venoso, só que em menor grau que o Tamoxifeno e o Raloxifeno[10,11].

 

Só para finalizar essa parte, digo que na minha opinião não existe isso de colateral pior ou melhor, pois só de se chamar "colateral" não se trata de uma coisa boa, mas eu só gostaria de deixar aqui o alerta para que nossos leitores procurem prestar muita atenção quando escolherem por algo para usar.

 

O que nós iríamos mesmo na verdade preferir, é que as pessoas nem fizessem uso de esteroides anabolizantes, mas sei que esse nosso desejo é bem difícil de se realizar.

 

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SERMs são medicamentos para mulher

 

Seria exatamente essa colocação que você iria ouvir por parte de alguns médicos, de que os SERMs são medicamentos para mulher.

 

Os médicos que fazem a indicação de Clomifeno ou Tamoxifeno para o tratamento de hipogonadismo em homens, semelhante a aplicação que é feita deles em uma TPC (terapia pós-ciclo), fazem isso de forma OFF LABEL, ou ainda MET (empirical medical therapy), que significa que o tratamento de hipogonadismo utilizando-se de SERMs não é aprovado pela ANVISA ou FDA[12].

 

Mesmo sabendo que existem diversos estudos[3,13] que validam o tratamento, e considerando também todas as coisas que já citamos acima que mostram a eficiência dos SERMs no tratamento do hipogonadismo, isso não faz deles indicados pela ANVISA ou FDA para o tratamento do hipogonadismo.

 

Portanto, não se assuste se algum médico um dia lhe disser que Clomifeno e Tamoxifeno são medicamentos para mulheres, pois dentro da legislação vigente no nosso pais atualmente é isso mesmo que eles são, fato que não descarta a sua eficiência provada por anos de uso e estudos no tratamento do hipogonadismo e baixa produção de testosterona em homens.

 

Seta para Cima

 

Referências:

 

1 - William Llewellyn's, Anabolics E-Book Edition 2011.

 

2 - Moduladores seletivos do receptor estrogênico: novas moléculas e aplicações práticas, Ferreira MCF, Souza KZD, Dummont JSF, Barra AA, Rocha ALL, FEMINA - Setembro 2011 - vol 39 - nº 9 [link] acessado em 25/08/2016.

 

3 - Inhibition of luteinizing hormone secretion by testosterone in men requires aromatization for its pituitary but not its hypothalamic effects: evidence from the tandem study of normal and gonadotropin-releasing hormone-deficient men. Pitteloud N, Dwyer AA, DeCruz S, Lee H, Boepple PA, Crowley WF Jr, Hayes FJ. J Clin Endocrinol Metab. 2008 Mar;93(3):784-91. Epub 2007 Dec 11.

 

4 - Jordan VC. The Science of Selective Estrogen Receptor Modulators: Concept to Clinical Practice. Clin Cancer Res. 2006;12(17):5010-3.

 

5 - Holtkamp DE, Greslin JG, Root CA, Lerner LJ. Gonadotropin inhibiting and anti-fecundity effects of chloramiphene. Proc Soc Exp Biol Med. 1960;105:197-201.

 

6 - Dickey RP, Holtkamp DE. Development, pharmacology and clinical experience with clomiphene citrate. Human Reprod Update. 1996;2(6):483-506.

 

7 - Bula do Clomid - Medley Industria Farmacêutica Ltda.

 

8 - Beneficial effects of raloxifene and tamoxifen in the treatment of pubertal gynecomastia. Lawrence SE, Faught et al. J. Pediatr. 2004 Jul;145(1):71-6.

 

9 - Effects of raloxifene on gonadotropins, sex hormones, bone turnover and lipidsin healthy elderly men. Eur J Endocrinol. 2004 Apr;150(4):539-46.

 

10 - MEIER CR, JICK H. Tamoxifen and risk of idiopathic venous thromboembolism. Br J Clin Pharmacol. 1998.

 

11 - PLU-BUREAU G, Hormonal contraception and risk of venous thromboembolism: When to ask for an asessment of hemostasis Which parameters Ginécologie Obstétrique & Fertelité 2008.

 

12 - O Citrato de Clomifeno na prática andrológica e no manejo da infertilidade masculina - Dr. Conrado Alvarenga - Urologia Membro da Divisão de Urologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP [link] acessado em 25/08/2016.

 

13 - PubMed - indexed for MEDLINE PMID:3931502 - Effect of lower versus higher doses of tamoxifen on pituitary-gonadal function and sperm indices in oligozoospermic men.

 

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